RAK PROSTATE – podmukli pratilac savremenog muškarca

Rak prostate je najčešće maligno oboljenje kod starijih muškaraca u Evropi, kao i u našem regionu, a posebno u razvijenim zemljama sa visokim udelom starije populacije ozbiljan je zdravstveni problem. Više od 95% svih malignih tumora prostate pripada žlezdanom tkivu prostate, takozvanom adenokarcinomu, pa se rak prostate često naziva karcinom prostate.

Rak prostate je drugi najčešći karcinom i peti najčešći uzrok smrti kod muškaraca u svetu, dok je već nekoliko godina uzrok smrti broj jedan u Evropi. Oko tri četvrtine pacijenata oboli između 50 i 75 godina starosti, a dodatni izazov za profesiju je sve veća učestalost raka prostate kod mlađih muškaraca. Prema podacima iz SAD, danas je više od 10% novootkrivenih karcinoma u grupi muškaraca mlađih od 55 godina.

Uprkos brojnim studijama uzrok raka prostate, za razliku od nekih drugih vrsta raka, još uvek je u velikoj meri nerazjašnjen. Među vodećim faktorima rizika nastanka raka prostate su starost, etnička pripadnost, odnosno rasa, genetski faktori i porodična predispozicija bolesti. Drugi faktori rizika koji mogu biti povezani sa pojavom ovog raka uključuju ishranu, prekomernu težinu i nedovoljnu fizičku aktivnost, upale, hiperglikemiju, infekcije, izloženost raznim hemikalijama i jonizirajućem zračenju, kao i učestalost ejakulacija. Zajednički rezultat velike većine studija o efikasnoj prevenciji raka prostate je zdrav način života, koji uključuje ishranu bogatu povrćem i voćem, mikronutrijente sa antioksidativnim delovanjem, izbegavanje velikih količina zasićenih masti i crvenog mesa, kao i redovnu fizičku aktivnost i život u zdravom okruženju. Vitamini E, D i selen su među najčešće istraživanim dodacima prehrani, čija konzumacija može smanjiti rizik od raka prostate. Osim poštovanja opštih principa zdravog načina života, budućnost efikasne prevencije raka prostate verovatno će biti u individualnoj proceni rizika od bolesti, odnosno za svakog pacijenta ponaosob takođe sprovođenjem specifičnog programa prevencije, zasnovanog na dodatnim molekularnim analizama određenih biomarkera.

Današnja dijagnostika raka prostate kod velike većine muškaraca oslanja se na povišene nivoe PSA u serumu. Udeo pacijenata kod kojih je poseta urologu uzrokovana pojavom simptoma, koji mogu biti povezani sa rakom prostate, je mali. U skladu sa preporukama Evropskog urološkog udruženja (EAU), koje takođe sledimo u svom kliničkom radu u bolnici UroAdria, proces otkrivanja raka prostate podeljen je na četiri dela:

– postavljanje kliničke dijagnoze,

– definisanje kliničkog stadijuma bolesti,

– procena očekivanog trajanja života i opšteg zdravlja pacijenata,

– programi skrininga i rano otkrivanje

Kao kod velike većine drugih vrsta raka, i u slučaju karcinoma prostate patohistološka analiza tkiva je najvažnija za dijagnozu. Rak se najčešće pronalazi u patohistološkom pregledu tkiva iglene biopsije prostate, ređe i u pregledanom tkivu nakon operacije zbog starosno uvećane prostate (hiperplazije). Karcinom prostate ubraja se u grupu retkih karcinoma čija agresivnost bolesti varira od sasvim bezazlenih, kao što je indolentni karcinom prostate, pa sve do najagresivnijih oblika. Samim tim u lečenju karcinoma prostate primenjujemo široku paletu različitih metoda. U praćenju pacijenata bez obzira na vrstu primenjene terapije od velike je važnosti redovno kontrolisanje serumskog PSA koji za sada jedino može da ukaže na progres bolesti odnosno biohemijski recidiv karcinoma.

Indolentni karcinom prostate

Otkriće PSA krajem 1980-ih godina dovelo je do velikog broja kliničkih ispitivanja koja su se fokusirala na rano otkrivanje raka prostate, a uskoro i na programe skrininga, što znači dijagnostički tretman muškaraca bez ikakvih znakova bolesti. Čak 50% novootkrivenih karcinoma prostate kod asimptomatskih muškaraca pokazuje patohistološke znake takozvanog incidentalnog karcinoma, istog što je pronađen u obdukcijama pacijenata koji nikada nisu bili lečeni od raka prostate. Dakle, možemo pretpostaviti da većina takvih muškaraca neće razviti klinički značajnu bolest tokom svog života, pa im stoga neće biti potrebno aktivno lečenje.

Rak prostate, koji do kraja života pacijenta verovatno neće postati simptomatičan i patohistološki oponaša incidentalni rak prostate u rezultatima obdukcije kod muškaraca koji nisu umrli od raka prostate, naziva se indolentni rak prostate. Ovaj izraz se koristi samo za novootkrivene karcinome koji istovremeno zadovoljavaju kliničke i patološke kriterijume.

Dijagnostika raka prostate

Klinička dijagnoza raka prostate postavlja se na osnovu kliničkog pregleda, određivanja serumskog nivoa PSA i patohistološke potvrde raka u uzorcima iglene biopsije prostate. Simptomi koji mogu biti povezani sa rakom prostate su uglavnom urinarna inkontinencija, simptomi donjeg urinarnog trakta (LUTS), prisustvo krvi u urinu (hematurija), prisustvo krvi u spermi (hemospermija), smetnje prilikom erekcije odnosno erektilna disfunkcija (ED), karlična i/ili lumbalna bol i neobjašnjiv gubitak telesne težine. Procenjuje se da oko tri četvrtine pacijenata sa rakom prostate u vreme kada je bolest dijagnostifikovana nema ni jedan od simptoma ili samo blage smetnje uriniranja, a da pritom iste ne shvataju kao bolest.

Osnovni deo kliničkog pregleda pacijenta u otkrivanju raka prostate je digito-rektalni pregled (DRP) odnosno rektalna palpacija  prostate. Obično se izvodi kod svih pacijenata sa simptomima donjeg urinarnog trakta. Njegova osnovna svrha je procena veličine i konzistencije prostate, a posebno identifikacija tvrdih nodusa na površini organa, što razumemo kao patološki DRP. U tom slučaju, verovatnost raka prostate je veoma velika, dok negativan DRP ne znači da pacijent nema prisustvo maligniteta.

PSA je protein kojeg luče normalne i benigno izmenjene ćelije prostate, kao i ćelije raka. Najveću koncentraciju dostiže u spermi. Deo izlučenog PSA takođe prodire u krv, uglavnom vezan za određene proteine. Ovaj deo se meri serumskim testom, čiji je rezultat serumski nivo ukupnog PSA. Pored ukupnog, u serumu se može meriti i slobodni PSA (free PSA) koji nastaje proteolizom. Uprkos činjenici da se PSA koristi praktično samo u dijagnostici raka prostate, on nije tumorski marker u pravom smislu te reči, naime, njegove vrednosti zavise i od određenih nemalignih procesa u prostati, poput benigne hiperplazije (BPH) ili upale prostate (prostatitis). U kliničkoj praksi mnogih zemalja, normalna serumska vrednost ukupnog PSA i dalje se smatra srednjim rezultatom u globalnoj muškoj populaciji, koji je ≤ 4 ng/ml, iako su nedavne studije pokazale da su stvarne normalne vrednosti PSA za pojedinačne kategorije, posebno kod mlađih muškaraca, značajno niže.

Patohistološka potvrda raka u uzorcima iglene biopsije prostate neophodna je za dijagnozu raka prostate. Indikacija za biopsiju prostate zasnovana je na serumskim vrednostima PSA i/ili pozitivnom (patološkom) DRP-u prostate, retko na osnovu sumnjivog rezultata pojedinih snimanja. Postupak se izvodi pod kontrolom ultrazvuka, obično transrektalnim ili perinealnim pristupom. Iglena biopsija prostate je relativno neprijatan pregled za pacijenta, koji može dovesti do ozbiljnijih komplikacija, pa se velika pažnja struke, posvećuje izbegavanju nepotrebnih biopsija. Najčešće se izvodi uz pomoć transrektalnog ultrazvuka (TRUZ). Broj uzoraka u osnovnoj biopsiji prostate zavisi od veličine organa. Preporučuje se da se “uzme” najmanje 8 uzoraka u slučaju veličine prostate od oko 30 kubnih centimetara, a 10 do 12 kod većih i još dodatni ciljani uzorci, ako se tokom izvođenja zahvata pronađu sumnjiva, jasno ograničena područja u prostati. U slučaju pozitivnog patohistološkog nalaza, to nije samo potvrda vrste tumora, njegovog širenja i agresivnosti, već kvalitetan izveštaj patologa značajno doprinosi izboru najboljeg mogućeg lečenja za svakog pacijenta ponaosob i proceni prognoze lečenja.

Patohistološka dijagnoza raka prostate, posebno u slučajevima lokalno ograničene bolesti, jedna je od zahtevnijih i vrlo složenih analiza uzoraka tkiva, pa u razvijenijim zemljama ova dijagnoza postaje domen uropatologa, a ne više opštih patologa. U dobroj kliničkoj praksi sve češće primenjuje se dvostruka analiza uzoraka iglene biopsije prostate ili drugo mišljenje patologa, znači uključivanje najmanje dva patologa u dijagnostikovanju raka prostate.

Magnetna rezonanca (MR) je najkorisniji metod snimanja u određivanju kliničkog stadijuma karcinoma prostate. Danas se multiparametrijska magnetna rezonanca (mpMR) koristi za određivanje lokalnog stadijuma bolesti, dok je MR generalno takođe korisna za procenu regionalnih limfnih čvorova, kao i udaljenih limfnih čvorova i drugih organa. Izvođenje istrage i evaluacija rezultata standardizovani su prema PI-RADS sistemu (Prostate Imaging Reporting and Data Sistem). Otkrivene promene su definisane kao grupe, od 1 do 5, pri čemu su vrednosti PI-RADS ≥3 posebno važne za kliničku praksu, jer određuju veliku verovatnost klinički značajnih, agresivnih oblika raka prostate. Poslednjih godina, kombinacija mpMR sa TRUZ-om prostate omogućila je razvoj takozvane fuzione biopsije prostate, što znači nadogradnju osnovne iglene biopsije prostate, a može se izvesti kognitivnom metodom ili kompjuterskom fuzijom. Suština prve je u tome što istraživač pojedinačne slike snimljene mpMR-om pokušava mentalno projektovati u živu sliku na TRUZ-u, tokom izvođenja biopsije i na takav način pronalazi ciljano mesto za biopsiju. “Prava” fuzija, s druge strane, uključuje sposobnost kompjutera da kombinuje mpMR slike sa živim slikama tokom TRUZ biopsije.

Zbog heterogenosti karcinoma prostate i posebno velikih razlika u agresivnosti i posledičnom toku bolesti, procene očekivanog životnog veka i opšteg zdravlja svakog pacijenta važne su za planiranje skrininga, dijagnozu i različite oblike lečenja. Danas više ne postoji jedinstvena starosna granica za uvođenje pojedinih oblika aktivnog lečenja raka prostate, ali se preporučuje uzeti u obzir očekivani životni vek ≥ 10 godina. Naravno, striktno poštovanje takvog kriterijuma u ​​praksi često nije moguće, jer je prilikom odlučivanja o tome da li da se leči aktivno ili ne i koji tip izabrati, potrebno uzeti u obzir volju pacijenta i različite psihološke, sociološke i kulturološke aspekte u društvenom okruženju.

Lečenje karcinoma prostate

Nekoliko stepena agresivnosti karcinoma prostate, od oblika koji predstavljaju indolentni karcinom i koji se praktično samo prati, što se naziva i odloženo ili neaktivno lečenje, do veoma agresivnih, koji obično zahtevaju multidisciplinarni pristup, dovelo je do razvoja širokog spektra tretmana raka prostate.

U slučaju pacijenata sa indolentnim ili niskorizičnim karcinomom prostate, obično starijim od 65 godina, kao tretman često se bira odloženo lečenje. Osnova za to je činjenica da prekomerno lečenje ovakvih oblika raka često dovodi do nepotrebnih komplikacija i značajnog smanjenja kvaliteta života pacijenta. Osnova aktivnog nadzora je odlaganje aktivnog lečenja što je duže moguće i posledično održavanje kvaliteta života takvih pacijenata, uz smanjenje procenta takozvanog prekomernog lečenja raka prostate niskog rizika. Takvi pacijenti se pomno prate redovnim kontrolnim pregledima (PSA, digitalni rektalni pregled, biopsija prostate), u pojedinačnim slučajevima i određivanjem biomarkera i/ili multiparametrijskom magnetnom rezonancom. Svako odstupanje od kriterijuma za aktivno praćenje (Active Surveillance) indikacija je za prelazak na jedan od oblika aktivnog lečenja raka prostate. Uz striktno pridržavanje protokola aktivnog praćenja, takvi pacijenti nisu u opasnosti od lošijeg ishoda lečenja. Ipak, potrebno je skrenuti pažnju mlađim muškarcima na činjenicu da još nemamo studije koje traju dovoljno dugo da bi sa jasnim rezultatima mogle da podrže pretpostavljenu sigurnost aktivnog praćenja i u slučaju mlađih muškaraca. Kontrolisano posmatranje (watchful waiting) obično je palijativno lečenje rezervisano za starije muškarce kojima se zbog pratećih bolesti ne preporučuje aktivno lečenje sve dok karcinom prostate ne napreduje, a za neke od njih dovoljna će biti samo hormonalna blokada.

U aktivnom lečenju lokalno ograničenog i lokalno uznapredovalog raka prostate, može se primeniti hirurško lečenje, zračenje i bilo koja od novijih metoda, sama ili u kombinaciji. Lečenje lekovima je prvenstveno namenjeno lečenju uznapredovalih oblika raka prostate, kao i pored prethodno navedenih metoda, u takozvanom multimodalnom tretmanu.

Hirurško lečenje karcinoma prostate podrazumeva izvođenje radikalne operacije prostate ili radikalne prostatektomije, koja je od svog prvog opisa 1905. godine više od čitavog veka bila glavna metoda u lečenju lokalno ograničenog raka prostate. Postupak uključuje hirurško uklanjanje cele prostate sa netaknutom kapsulom i semenskim kesicama i formiranje spoja između mokraćne cevi i bešike (uretro-vezikalna anastomoza). Cilj operacije, bez obzira na pristup odnosno hiruršku tehniku je uklanjanje tumora prostate, uz najveće moguće očuvanje držanja mokraće (urinarne kontinencije) i polne funkcije. Radikalna prostatektomija se može izvesti klasičnom i minimalno invazivnom hirurškom tehnikom. Savremeni razvoj minimalno invazivnih hirurških tehnika u hirurgiji je i u slučaju radikalne operacije prostate doveo do mogućnosti da se ista izvodi laparoskopski (Laparoskopska radikalna prostatektomija, LRP) ili pomoću robota (Robotski asistirana laparoskopska radikalna prostatektomija), RALRP. Obe metode su donele pacijentima opštu korist koju donosi minimalno invazivna hirurgija, pa u principu nema značajnih razlika među njima. Takođe se smatra da su onkološki i funkcionalni rezultati radikalne prostatektomije, bez obzira na hiruršku tehniku, statistički uporedivi i da u tom pogledu nijedna od metoda za pacijenta ne predstavlja bolji izbor. Regionalna odnosno karlična limfadenektomija pri radikalnoj prostatektomiji nema statistički uticaj na bolje preživljavanje ili onkološki ishod hirurškog liječenja, ali daje važne informacije o stadijumu bolesti, pa se preporučuje njeno izvođenje u slučaju pacijenata sa agresivnijim oblicima raka. Da bismo procenili da li treba ukloniti regionalne limfne čvorove u pojedinačnom slučaju, dostupni su različiti nomogrami koji nam pomažu da predvidimo verovatnost pozitivnih limfnih čvorova. Značajno smanjenje kvaliteta života pacijenata nakon radikalne prostatektomije predstavlja erektilna disfunkcija, koja je prilično česta nuspojava nakon operacije. Korišćenjem tehnike čuvanja nerava, odnosno pokušajem očuvanja neurovaskularnih snopova i parasimpatičkih grana karličnog pleksusa, može se značajno smanjiti pojava ovih poremećaja, a njena upotreba takođe ima pozitivan, ali indirektan uticaj na bolju urinarnu kontinenciju nakon radikalne operacija prostate. Za dobar funkcionalni rezultat operacije odgovarajuća hirurška tehnika i veliko iskustvo operatora od velike su važnosti, pogotovo precizna preparacija pojedinih slojeva tkiva karličnog dna i pažljivo formiranje uretro-vezikalne anastomoze, a očuvanje vrata bešike takođe igra važnu ulogu.

Biohemijski recidiv karcinoma nakon radikalne prostatektomije i faktori rizika

Radikalna prostatektomija je najčešća metoda lokalnog lečenja raka prostate, sa vrlo dobrim onkološkim rezultatima. Utvrđeno je da kod 20-40% operisanih pacijenata s vremenom dolazi do uvećanja ukupnog PSA u serumu, što se naziva biohemijskim recidivom bolesti. U otkrivanju recidiva raka prostate, najvažniji je ukupni PSA koji nakon radikalne operacije prostate u suštini postaje pravi marker raka prostate. Kao znak biohemijske progresije raka prostate nakon radikalne operacije, američko i evropsko urološko udruženje 2016. godine konsenzualno su prihvatile vrednost PSA ≥ 0,2 ng/ml kao granični nivo koji ukazuje na progres bolesti, što je na snazi još danas. Uprkos činjenici da se većina progresija bolesti nakon radikalne prostatektomije javlja u roku od 3 godine nakon operacije, potrebno je redovno praćenje pacijenata barem 10 ili više godina nakon operacije. Takođe je važno pravilno razumeti biohemijsku progresiju raka, što znači da svako povećanje PSA iznad 0,2 ng/ml samo po sebi ne znači kliničku progresiju bolesti do metastatske bolesti, dok su verovatnost razvoja metastatskog karcinoma prostate kod pacijenata sa povećanjem PSA iznad 0,4 ng/ml i shodno tome veći mortalitet značajno veći. Granična vrednost PSA ≥ 0,2 ng / ml, koja je konsenzusom definisana kao znak biohemijskog recidiva raka, stoga se prvenstveno koristi kao indikacija za dodatno lečenje koje je efikasnije ako se uvede rano, odnosno pri nižoj vrednosti PSA. Razvoj savremenih metoda snimanja, posebno PSMA PET-CT, čak i pri toliko niskim vrednostima PSA, omogućuje precizno određivanje lokalnog progresa bolesti ili lokalizaciju metastaza, što značajno doprinosi izboru odgovarajućeg dodatnog lečenja.

Uzrok smrti kod pacijenata sa rakom prostate je metastatska bolest, rak koji se trenutno ne može izlečiti, pa lečenje može samo da uspori njegovo napredovanje. Produženje života pacijenta uvođenjem hormonske terapije meri se godinama, a nakon dodatne hormonske terapije druge generacije ili hemoterapije mesecima. U suštini, borba profesije sa statistikom mortaliteta zbog karcinoma prostate uglavnom počinje mnogo pre klinički utvrđene metastazirane bolesti, neposredno nakon lokalnog lečenja bolesti. Na osnovu nekih dijagnostičkih rezultata pre i posle lokalnog lečenja, nazvanih faktori rizika, možemo proceniti rizik od progresije bolesti u pravcu metastatskog karcinoma prostate i uz odgovarajuću blagovremenu dodatnu terapiju usporiti takav tok bolesti ili ga čak sprečiti. Praćenje faktora rizika kod pacijenata sa rakom prostate koji su podvrgnuti radikalnoj prostatektomiji nije važno samo sa stanovišta procene uspešnosti operacije, prognoze lečenja, ukupnog i od tumora zavisnog preživljavanja, nego i zbog blagovremenog uvođenja dodatnog lečenja.